Psychoimmunologische Forschung in der Bundesrepublik
Deutschland 1987 (Schulz, Ferstl, aus Florin et al., Perspektive Verhaltensmedizin,
1989)
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aus Perspektive Verhaltensmedizin Florin et al. (1989)
Psychoimmunologische Forschung in der Bundesrepulbik Deutschland 1987 Schulz,
Ferstl Psychoimmnologie ( Neural modulation of Immunity ( Behavioral Immunology:
Frage nach Interaktion von Verhalten und Immunsystem Bis heute vorliegende
Erkenntnisse können keinesfalls unmittelbra in therapeutische Handlungsstrategien
umgesetzt werden. Psychoimmunologische Forschung in der BuRep D. 1987 Generelle
Annahme in der Psychoimmunologie: die Systeme, die körperliche Homöostase
aufrechterhalten stehen in wechselseitiger Beziehung: * NS (ZNS, ANS) *
endokrines System (ES) * Immunsystem (IS) Dabei primäres Forschungsinteresse:
Schnittstelle zwischen diesen Systemen. ( Psychoimmunologie multidisziplinär
Fragestellungen z.B.: * inwieweit haben ZNS Prozesse (Entspannung, Stress)
Einfluss auf Immunsystem? * inwieweit haben Produkte des Immunsystems (z.B.
Interferone) Wirkung auf ZNSProzesse? * bei psychopatholisch klassifizierbaren
Erkrankungen Veränderung in immun. Parametern? * bedingen Alterationen
des Immunsys. psychopathologische Zustände mit? * Konditionierbarkeit
immunpharmakologischer Effekte? Einflüsse auf das Immunsystem BONGARTZ
(1988): Untersuchung der zentralnervösen Beeinflußbarkeit der
Leukozytenzahl: * 9 hochsuggestible Vpn * 2 Bedingungen im Abstand von
2 Wochen (Entspannungs-Hypnosen vs. Kopfrechnen mit 1.5 h Abstand) * am
1. Tag vor Bedingug allergische Reaktion durch Merieux-Stempel hervorgerufen
* vor und nach Versuchsbed. Blutentnahme ( Bestimmung des Differentialblutbildes
und Gesamtleukozytenzahl Ergebnisse: * Wiederholung der Kopfrechenaufgabe
( signifikante Erhöhung der Leukozytenzahl im Verlauf des Untersuchungstages
* kurzfristig (vor-nach) Kopfrechnaufg. keine signifikanten Änderungen
* kurzfristige Änderung demgegenüber bei Hypnose signifikant
höher (( signifikante Interaktion Bedingung/kurzfristige Änderung)
* im Differentialblutbild ab 2. Wiederholung (ca. nach 1.5 h) Verschiebung:
* Hypnose: Zahl der Lymphozyten steigt signifikant; polymorphkernige Leukozyten
signfikant weniger * Kopfrechnen: Gegenteil! Lymphozyten sinken, polym.kern.
Leukozyten steigen * ( Änderung im Differentialblutbild aber nicht
gleichgängig mit kurzfristiger Änderung der Leukozytenzahl, sondern
(späte) Reaktion auf 1. Durchgang * in Hypnosebedingung außerdem
geringere gerötete und geschwollene Hautfläche (vermutlich weil
Zahl der polymorphkernigen Leukozyten und Monozyten, die zu befallener
Hautstelle wandern die Stärke der Reaktion determiniert) SCHULZ ET
AL. (1988) entwickeln immunologischen Parameter für psychoimmunologische
Studien (validiert in 3 settings): prozentuale Bestimmung von Immunozyten
großer Volumina (IGV); beim gesunden Unbelasteten 9.8% in Gesamtverteilung
der Immunozyten (sd=1.4) Voruntersuchung zeigt positive Korrelation zw.
IGV und erlebter Belastung. 1. Untersuchung "akute Belastung":
* auf Koloskopie wartende Patienten (keine immunitätsmodulierende
Erkrankung!) * 3h vor, direkt vor, eine Woche nach Untersuchung Blut entnommen
* Annahme: Erwartung des Eingriffs wird als Belsatung erlebt, ist kurz
vorher höher als am morgen davor Ergebnisse: * Erhöhter Ausgangswert
gegenüber gesunden Unbelasteten * hochsignifikante Zunahme direkt
vor dem Eingriff * eine woche später auf gleichem Niveau (ev. weil
durch Eingriff selbst Immunmodulation durch Endetoxine aus Mikroläsionen
im Darm) 2. Untersuchung "chronische Belastung": * zufällig
ausgewählte Medizinstudenten vor "ärztlicher Vorprüfung"
* 1 monat vor, 1-2 tage vor Prüfung Blutentnahme Ergebnisse: * IGV
stieg hochsignifikant mit Nähe der Prüfung 3. Untersuchung "tierexperimentell"
* Stressreaktion durch intrazerebroventrikuläre Injektion des hypothalamischen
Hormons CRF simuliert * Kontrolltiere Kochsalzlösung-Injektion * vor
und 6h nach Injektion Blutentnahme * "protokollgerechte Lage der Mikrokanülen
durch Hirnvertikalschnitt verifiziert" (na wie nett...) Ergebnisse:
* IGV 6h nach Injektion hochsignifikant höher, bei Kontrollgruppe
kaum Veränderung Ergebnisse insgesamt: * Unter allen Bedingungen,
die Hypothalamus-Hypophysen-NNR-Achse bzw. Adrenerges System aktivieren
(Stressoren) Vermehrung der IGV im peripheren Blut Zusatzuntersuchung:
* B-Zellen mittels Abtrennverfahren aus Proben entfernt * ( Reduktion des
IGV-Anteil Dieser Effekt (relative Vermehrung der IGV, vermutlich aus B-Zellen)
ev. In Zusammenhang mit Effekt von Glukokortikoiden (bersichtet von LEVITT
U. COOPER, 1987): * Glukokortikoidkonzentration im Blut höher unter
Stress (AXELROD U. REISINE, 1984) * Glukokortik. können Differenzierung
aktivierter B-Lymphozyten zu Plasmazellen steigern ( WIDERSPRUCH: * in
vivo Studien zeigen Anstieg der IGV unter Stress * viele in vitro Studien
zeigen aber Einschränkung der Ausdifferenzierungsfähigkeit der
Lymphozyten zu Plasmazellen ( ev. muss Annahme einer allgemeinen Immunsupression
unter Stress differenzierter betrachtet werden! ( z.B. * COMSA ET AL. (1982):
Kortisol hat nicht einfach allgemein immunsuppressive Wirkung * BESEDOVSKY
ET AL. (1983): Kortisol hat auch zur Immunspezifität beitragende Funktionen
( Effizienzverbesserung der Immunantwort * MATHEWS ET AL. (1983): auch
Beta-endorphin (unter Stress vermehrt produziertes Peptidhormon) hat immunstimulierende
Effekte ( guter Grund für Annahme einer Steigerung immunologischer
Funktionen nach Stressexposition Wirkungen von Alterationen des Immunsystem
FEHM-WOLFSDORF ET AL. (1988; Ulm) untersucht psychische Veränderung
als Nebenwirkung von Interferonbehandlung: * 5 Pat., Haarzellenleukämie,
alpha-IFN-Behandlung * 6 Pat., Tumor, gamma-IFN-Behandlung * endokrine,
neurologische, psychologische Begleituntersuchung * Frage: nach subkutaner
Applikation von Interferonen Wirkung im ZNS? (berichtet von ADAMS ET AL.,
1984; MATTSON ET AL., 1987) * Design: * Wiederholungsmessung mit Baseline,
1., 8. Tag der Behandlung * 5 Teilschritte 1. teilstrukt. Interview zu
Befinden, soz.Situation, famil. Situation etc. 2. Gießener Beschwerdebogen
(GBB) (subjektive Beschwerden) 3. Gedächtnisspanne nach Wechsler-Inteligenztest
4. Konzentrationsfähigkeit (d2) 5. freie Wiedergabe 2Listen mit 15
Substantiven ((LZG-, KZG-Prüfung) Ergebnisse: * in 32 Untersuchungen
an 11 Pat. kein Nebenwirkungen der INF-Behandlung auf Vh.ebene * Gedächtnis
und Konzentration mit normalen Übungseffekten * GBB keine Veränderung
(eher Herunterspielen von Symptomen durch Karzinompatienten wegen Hoffnung
auf Besserung; bekannter Effekt) * ( keine toxische Wirkung von IFN FERSTL
ET AL. (1988; Kiel) FRAGE: Inwieweit Knochenmark als hämotopoetisches
System Ursprung körpereigener spezifischer Duftkomponenten Ausgangspunkt:
* bestimmte Paarbevorzugung bei Inzucht von Mäusestämmen hängt
mit Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) zusammen * (MHC bestimmt
Gewebetypus eines Individuums und hat entscheidende Funktion bei Selbst/Nich-Selbstunterscheidung
des Immunsystem) * von MHC genetisch determinierte Glykoproteine spielen
bei Transplantation sesentliche Rolle bei Immunerkennung * ( u.a. verantwortlich
für Transplantat-gg-Wirt-Reaktion, führt in histoinkompatiblen
System häufig zu Abstoßung bzw. Tod des Empfängers * YAMAZAKI
ET AL. (1985) MHC ist mit spezifischem Geruch assoziiert, der z.B. verschiedene
Mäusezuchtstämme kennzeichnet * GEKÜRZT!!! * bei einer Knochenmarkstransplantation
geht diese Geruchsstoffquelle mit auf den Empfänger über (Mäuse),
bei dem eine neuer (kombiniert aus alt und neu) Geruch entsteht * [Sinn
der Aussage unklar] Wechselwirkungen zwischen Nervensystem und Immunsystem
MÜLLER ET AL. (1988; München) untersuchte Immunfkt. Bei psychiatrischen
Patienten und controls. Hintergrund: * bei Schizophrenie * Autoimmunhypothese
(KNIGHT, 1982) * Veränderung der T-Lymphozyten * Veränderung
der Interferonbildung * Vermutung verminderter Immunfunktion bei Depression
(verschiedene, z.B. SCHLEIFER ET AL., 1985) Untersuchung: * 55 akut schizophrene
Patienten (paranoides Syndrom), seit mind. 4 Wochen keine neuroleptische
Behandlung * 24 Patienten 24 h nach Entlassung nach neuroleptischer Behandlung
nachuntersucht * 37 controls mit endog.Depression/Zyklothymie * 88 gesunde
controls * Messung ( Supressorzellassay: * Messung der durch Suppressorzellen
induzierten Hemmung der Leukozytenstimulation * (Leukozytenstimulation
erfolgte durch * Pokeweed Mitogen (PWM) * Phytemagglutinin (PHA) * gemischten
Lymphozytenkultur (MLC) (???) * Quantitative Messung der T-Zellen mittels
monoklonaler Antikörperbestimmung (CD3: T-Zellen; CD4: T-Helferzellen;
CD8: T-Suppressorzellen) Ergebnis (Suppressorzellassay): * bei Stimulation
mit PHA signif. Erniedrigung der Suppressorzellaktivität der affektiv
Erkrankten gg. Gesunden * bei Stimulation mit PWA signif. Erniedrigung
der Suppressorzellaktivität der psychiatrisch Erkrankten gg. Gesunden
* in MLC hochsignif. Erniedrigung der Suppressorzellaktivität der
psychotisch Erkrankten gg. Gesunden * (die Suppressorzellaktivität
von 0 bei den gebesserten Schizophrenen (signif. Unterschied zu den anderen
Gruppen) ist ev. auf den Einfluss der Neuroleptika zurückzuführen
Ergebnis (quant. Bestimmung T-Zellen und T-Zellnsubfraktion) * deutlicher
Anstieg der CD4 bei den unbehandelten Schizophrenen, behandelten Schizophrenen
und affektiv Erkrankten gg. Gesunden * CD8 bei den affektiv Erkrankten
und Schizophrenen gg. den Gesunden nicht erhöht, nur bei behandelten
Schizophrenen gg. Gesunden (da in dieser Gruppe Suppressorzellaktivität
am niedrigsten ev. kompensatorische Erhöhung der Suppressorzellanzahl)
Deutung: * Erniedrigung der Suppressorzellaktivität und Erhöhung
des Anteils an T-Helferzellen deuten auf immunologische Dysfunktion hin
(mangelhafte Proliferationskontrolle bei der Immunantwort) * da niedrige
Suppressorzellaktivität Marker bzw. ev. disponierend für autoaggressive
Prozesse (z.B. FUDENBERG, 1971) könnte das Anlaß für Untersuchungen
zur autoimmunologischen Genese von Schizophrenie geben * die beobachetet
erhöhte Helferzellanzahl könnte Immunantwort aufrechterhalten
* da bei affektiven Psychosen ähnlicher Befund (wie bei Schizophrenen)
muss untersucht werden, ob diese Befunde spezifische Charakteristka für
endogene Psychosen oder nur unspezifische Begleiterscheinung psychiatr.
Erkrankungen sind (( die erhobenen Parameter erlauben keine Aussage über
Autoantikörper, also autoimmunolog. Prozesse) KLOSTERHALFEN U. KLOSTERHALFEN
(1988; Düsseldorf) * Konditionierung einer Verstärkung von induzierter
Leukopenie (Verminderung der Leukozytenzahl)? Versuche zu konditionierten
pharmakologischen Effekten generell: * wasserdeprivierte Ratten/Mäuse
trinken Saccharinlösung (Sac) CS (cond. Stim.) * anschließend
Injektion von immunpharmakologischer Substanz (meist Cyclophosphamid, CY)
US * nach 1maliger Paarung CS-US führt unverstärkte Gabe von
CS zu * Geschmacksaversion gg. Sac * Modulation humoraler oder zellvermittelter
Immunreaktion * Verlauf von Autoimmunkrankheiten durch CS-exposition günstig
beeinflussbar (!) (ADER U. COHEN, 1985; KLOSTERHALFEN U. KLOSTERHALFEN,
1983, 1985) dabei FRAGE: * Konditionierungseffekte ev. Ergebnisse von unkonditionierten
oder konditionierten Stresseffekten bzw. freigesetzten Glukokortikoiden?
(und damit auf einem feed-forward-mechanismus beruhend?) dazu Experiment
(KLOSTERHALFEN U. KLOSTERHALFEN, 1987): * Versuch mit CY induzierte Leukopenie
zu konditionieren * Manipulation während der CS-Darbietung (Sac mit
Vanille, dabei stressvolle vs. weniger stressvolle Bedingung) * abhängige
Variable ( Anzahl der Leukozyten im peripheren Blut (nPBL) * hohe Dosen
CY (toxisch für Knochemark ( Leukopenie, ein Riesenspass für
die Ratten) * (bei Ratten Leukozyten 3-4 Zage nach Injektion auf ca. 20%
runter, nach 10 Tagen wieder normal) * Controls bekamen SacVanille 2 Tage
vor CY-Injektion ((NotCondit.Gruppe) * Gabe von SacVanille unverstärkt
am 4., 6., 8. Tag (10., 12., 14. Tag bei anderem Exper.) * nPBL-Messung
immer 24 h nach CS Ergebnisse: * am 5.Tag Condit.Gruppe signif. Höhere
Leukopenie als NotCondit.Gruppe (( möglich als Wirkung der konditionierten
Geschmacksaversion und folgender Kortikosteronausschüttung also Stress-Immunsupression,
deshalb:) * two-bottle-test, d.h. Tiere können während der CS-Exposition
zwischen SacVanille und Wasser wählen (( weniger Stress); in diesem
design war die Konditionierung bei nPBL trotzdem nachweisbar (GRAFIK!)
* Zusatzergebis: für die Konditionierung der nPBL scheint ein Residualzustand
von CY nötig zu sein, wenn die unverstärkte CS-Exposition erst
am 10. Tag beginnt ergeben sich keine signif. Unterschiede zwischen Cond.Gruppe
und NotCond.-Gruppe * Zusatzexpertiment, das zusätzlich zum two-bottle-design
zeigte, daß nicht die Kortikosteronazsschüttung für die
höhere Leukopenie verantwrotlich war: * statt CY wurde LiCl (Lithiumchlorid)
gegeben, das erhöhte Kortikosteronausschüttung bewirkt (dieser
Effekt auch konditionierbar, ADER, 1977). Nach unverstärkter CS-Exposition
unterschieden sich Cond.Gruppe und NotCond.-Gruppe nicht in nPBL B-Zellen
= B-Lymphozyten (Träger der humoralen Immunität, bilden Antikörpern
gegen Antigene) CY = Cyclophosphamid (Zytostatikum) humoral = die Körperflüssigkeiten
betreffend IFN = Interferone (Informationsbotenstoffe zw. Immunzellen,
haben aber auch noch andere wichtige Funtionen im Organismus) IGV = Immunozyten
großer Volumina Immunglobuline = von B-Lymphozyten bzw. Plasmazellen
nach Kontakt mit Antigen gebildet, als Anikörper im (u.a.) Blut Immunsystem:
Es gibt 2 Wege, mit denen der Organismus eine Immunreaktion auf Antigene
(Viren, Bakterien, etc.) bildet: 1. den humoralen, bei dem von B-Zellen
Antikörper gg. die Antigene gebildet und in die Körperflüssigkeiten
geschickt werden. Diese binden sich an die Antigene, damit sie unschädlich
werden und dann z.B. von Killerzellen aufgefressen werden können.
2. den "zellvermittelten", bei dem T-Zellen von den Antigenen
befallene Zellen umbringen Ein größerer Teil der T-zellen ist
aber gar nicht für das Umbringen zuständig, sondern hat wichtige
Hilfsfunktionen für die anderen T- und auch B-Zellen. Diese heißen
T-Helferzellen. Anhand des Proteins, nach dem sie erkannt werden können
sind das die T-Helferzellen (CD4; wirken Verstärkend auf Immunantwort)
und Suppressorzellen (CD8; wirken abschwächend/unterdrückend
auf die Immunantwort). Sobald ein Antigen erkannt wird, werden diejenigen
B- und T-Zellen, die die passende Immunantwort geben können stark
vermehrt, v.a., wenn diese Immunantwort früher schon mal gefragt war
((Impfung). Deshalb steigt die Zahl der Lymphozyten bei Immunabwehr. Interferone
(IFN) (alpha-IFN, beta-IFN, gamma-IFN) Proteine, wird in vielen Zellen
im Rahmen der Immunantwort gebildet (nach viralen, teilweise bakteriellen
Infekten, nach antigener/mitogener Stimulation) Wirkung: * antiviral *
antiproliferativ * immunmodulatorisch Zugehörig zu Klasse der Zytokine
(Eiweißhormone aus Immunzellen) ( dienen Kommunikation zw. den Zellen
und mit neuroendokr. System Leukozyten = weiße Blutkörperchen,
Einteilung * Granulozyten * Lymphozyten * Monozyten Verteilung ändert
sich bei infekt. Krankheiten, mit Differentialblutbild erfassbar Lymphozyten
= kleine weiße Blutkörperchen (Leukozyten), Unterscheidung v.a.
* B-Lymphozyten, Träger der humoralen Immunität * T-Lymphozyten,
Träger der zellvermittelten Immunität MHC = major histocompatibility
complex (dessen Gene codieren die Proteine, die die immun. Individualität
eines Menschen ausmachen, Teil des menschl. Genoms; Ähnlichkeit wichtig
bei Transplantationen, damit wenig Abstoßungsgefahr) nPBL = anzahl
im peripheren Blut (im Experiment Anzahl der Leukozyten) Plasmazellen =
letzte Differenzierungsform der B-Lymphozyten, Träger der humoralen
Imunität weil Produzenten der Immunglobuline (Antikörper); zu
einem Klon gehörende Plasmazellen stellen jeweils nur einen Antikörper
her Proliferation = Zellteilung, Zellvermehrung Zytokine = Eiweißhormone
aus Immunzellen Kortisol hemmt Bildung aller Zytokine Zytokine können
Kortisolsekretion stimulieren ==> Wechselseitige Beeiflussung: ZNS Hyp.Hyp.NNR-Achse
endokrines System Immunsystem